什么是“人类表型”，有哪些研究进展？一起来看

位于上海浦东的复旦大学张江校区里，有一幢外表并不起眼的灰白色三层小楼。这里，坐落着“复旦大学人类表型组研究院”（以下简称“复旦表型院”）和“上海国际人类表型组研究院”。

走进这座朴素建筑，抬眼可见的，是镶刻在墙壁上意大利科学先驱伽利略的一句名言：“测一切之可测，并使不可测为可测” 。在这里工作的一百多位科学家和技术人员，正致力于测量一种比基因组更前沿的科学事物——人类表型组。

生命科学研究“最先一公里”

什么是人类表型？

表型，就是生命体的各种特征。以每一个个人为例，从单眼皮还是双眼皮、肤色的深浅到体内心、肝、脾、肺、肾的各种指标，再到常见的胆固醇、血脂、血压等生理、生化、代谢指标，以及速度、力量等功能指标都是表型。

所有这些林林总总的表型全部统合起来，就是表型组。

有了相当深入的基因研究，为什么还要测量表型？

上世纪90年代开展的人类基因组计划，曾被称为生命科学的“登月计划”。全球数十个国家数百亿美元的巨额投入，催生了基因诊断、基因治疗、靶向药物等等我们今天耳熟能详的先进生物医学手段。

但基因组研究也有很大的局限性。特别是，基因组无法解释所有的致病原因。尽管基因组已经发现了大量的疾病靶点，但依然有很多疾病没有找到对应的基因靶点。也就是说，基因组研究无法单独实现精密解构人类健康原因这个复杂的任务。

表型则是更加多维和跨尺度的生物指征。通过对人类表型组系统精密的跨尺度测量，进而积累起海量的生物信息大数据，再对这些数据进行分析建模，就能够发现还未被人类发现的基因-表型-环境以及宏观-微观表型之间的关联机制，最终支撑起对于疾病和健康更加精准的诊断、干预、调控和治疗。

“打个比方，如果说人类基因组计划让科学家手里有了探索生命奥秘的‘指南针’，那么人类表型组计划就将打造未来遨游生命科学世界的‘全球卫星定位系统’。”中国科学院院士、“国际人类表型组计划（一期）”项目首席科学家、复旦大学常务副校长金力教授说。

在国际生命科学界，表型组已经被公认为继基因组研究之后，生命科学研究的“最先一公里”——未来对大多数生物医学研究的重大突破以及实现疾病的精准治疗与下一代新药研发，都将基于表型组学领域的原始创新。

中国全面布局

上升到国家层面，表型组已经成为继基因研究之后，事关生物医学技术长远和全局发展的战略高地。

对人类表型组的科学论述，最早由美国科学家提出。2003年，美国科学家弗雷梅尔（Nelson Freimer）和萨巴蒂（Chiara Sabatti）首次在《自然·遗传学》杂志上发文提出“人类表型组计划”，并倡议建立国际人类表型数据库。

但倡议提出后并没有被完全付诸行动，英美等国的人类表型组科研活动在规模、深度、组织性等方面仍长期处于探索阶段。

2015年，以“国际人类表型组研究”为主题的香山科学会议第525次学术讨论会在北京香山举行。英国著名科学家、“代谢组学之父”尼科尔森（Jeremy Nicholson）院士、国际人类基因变异组学会主席科顿（Richard Cotton）教授和中国科学家金力院士、赵国屏院士、王辰院士等近50名专家学者在会上一致建议发起“国际人类表型组计划”，全面开展人类表型组研究。

此后，中国开始率先布局人类表型组大科学计划。

2015-2016年，科技部国家科技基础性工作专项和上海市科委基础重大专项相继立项人类表型组相关研究项目。“国际人类表型组”也被正式列入上海建设全球科创中心需布局的重大科学基础工程。

2018年3月，上海市首批市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”正式启动，由金力院士担任首席专家，旨在首次建立国际领先的人类表型组学研究平台。

2019年7月，总投入2亿元、建筑面积约4000平方米的世界首个跨尺度、多维度人类表型组精密测量集成平台在上海张江正式建成。

目前，这个平台已经可以对人体从微观到宏观全尺度的近15类表型进行高精度、高灵敏、高通量测量， 具备每年对1000人次进行在体测量、每个个体2万个表型指标的测量能力。同时，该平台的离体检测模块还具备每年检测数10万人级人体生物样本、每个样本1万余个表型指标的检测能力。

2019年9月，独立法人新型研发机构“上海国际人类表型组研究院”成立。研究院聚焦人类表型组大科学计划的国内外服务协调，整合战略性科研力量，并建设高质量的成果转化平台。

与此同时，美英等发达国家近年对表型组学的关注也明显加强。2018年，美国公开招募作为人类表型组研究基础的“我们所有人（All of Us）”百万人队列项目，计划跟踪数十年。2019年6月，英国也启动了国家表型组资源项目。

检测关键在于“精密”

根据计划，“国际人表型组计划（一期）”首先进行了“上海示范人群全景测量”。

上海示范人群全景测量，科学名称叫“上海自然人群健康表型跟踪研究”，其目标是要建立包含1000位20-60周岁常住上海的健康自然人群队列，绘制出第一版的上海自然人群全表型组参比图谱。

通过网络、微信渠道自愿报名并符合入组条件的志愿者，会在位于张江复旦表型院三楼的人类表型组精密平台进行为期两天一夜的全景表型测量，这相当于做一次比现有最高端的体检套餐所包含指标高出数倍的“超级体检”，每位志愿者要检测近2万个表型指标。

除了常规体检，还包括全身核磁共振、体成分高分辨数字化成像、人体三维成像与测量、心理测试、生物电检测、静息代谢检测、皮肤表型测量、语音、感官评价等。志愿者睡眠时，也要测量睡眠相关的各项表型数据。

此外，多个分子表型实验室会检测志愿者的分子蛋白质组、分子代谢组、细胞等表型数据。

主持测量工作的罗竞春教授，是复旦从美国北卡罗来纳大学引进的专家。他介绍，表型测量，关键在于“精密”——不但测量方法精密，测量细节也同样精密，比如志愿者测量多久再休息多久，可以达到最佳效果，都经过精密的设计。

在这里，还有一个“中医表型测量平台”。罗竞春介绍，这是一个全新尝试，依托传统中医诊法，客观地采集和分析中医表型，并与其他表型检测结果进行交叉分析研究，希望可以助推中医药的现代化和标准化。

首先聚焦新冠肺炎表型组学研究

“人类表型组国际大科学计划”下一步还计划进行“全球协同测量”，推进5万人代表人群（亚、非、欧、美、拉每个大洲各1万人）全景精密测量和50万人应用示范测量。

这个宏大的构想，必须由全球数个甚至数十个团队进行“分布式”协同测量，在统一标准下，各方分别建设技术平台，协同研究，共享成果。

而目前的当务之急，就是要就“测什么”、“怎么测”、“怎么算”等核心科研实操问题达成国际科学共识，即建立起国际性表型组学研究的“标准操作程序”。

金力透露，2019年，复旦大学、上海国际人类表型组研究院、国家计量院已通过国家标准向国际标准组织（ISO）递交了成立“人类表型组技术委员会”的申请，并已在推动相关国际标准正式获批建立。

2020年10月举行的第三届国际人类表型组研讨会上，全球科学家还达成高度共识：“新冠肺炎和其他重大疾病的表型组学研究”应成为人类表型组大科学计划启动后优先聚焦的“主攻方向”之一。